今日启明星︱淋巴瘤免疫疗法的探索者 ——访上海交通大学附属瑞金医院闫子勋医生
她叫闫子勋，是本期启明星的专访对象，上海交通大学附属瑞金医院的一名医生。她17年前与医结缘，一颗坚守梦想的种子，在上海瑞金医院的血液科土壤里生根发芽，并开始了淋巴瘤免疫疗法的探索之路。
在中国，说到血液病，特别是血液肿瘤恐怕无人不知上海瑞金医院血液科，这里有王振义、陈竺、陈赛娟、陈国强、赵维莅等几代杰出的临床医生科学家团队在护卫病患的健康，这里不仅创造了急性早幼粒白血病缓解治愈率90%的奇迹，还是全球十大高发肿瘤——淋巴瘤患者的福地，许多患者慕名辗转到这里，经过规范化诊治后缓解率不断上升。
瑞金医院的名声远播海内外，也影响到不少年轻人的专业选择，这些年轻人中就包括本期启明星的专访对象闫子勋医生。
20世纪末，尚在河南商丘就读高三的闫子勋在考虑专业和学校时，就已经知道瑞金医院在白血病治疗中的成就，并且把考取上海第二医科大学作为目标。
这个目标一直激励着这位意志坚定的女孩，即使她在做了三年眼科临床医生后仍未放弃这个念想，并在2010年得以圆梦。那年她考取了上海交大医学院附属瑞金医院血液科赵维莅教授的硕博连读研究生，由此与这家医院杰出的血液病临床科研团队结缘并在日后成为这个团队的一员。
到我们访问闫医生时，她已在瑞金医院血液科做了4年的临床医生，目前她主要承担了复发难治淋巴瘤患者的CAR-T免疫治疗。利用这种有别于传统放化疗的新型免疫治疗方法，瑞金医院血液科实施这种疗法的23位病患绝大部分都得到缓解，其中大部分患者已完全缓解，回归正常工作，开始全新的生活。
从向往、仰慕这个职业，到成为这个杰出团队的一员，闫子勋用了17年时间。这一路走来，是她对瑞金矢志不渝的向往和执着，是她对医学事业坚持和深沉的热爱。
医学的探索是枯燥而漫长的，只有拥有纯粹的科学研究理念才能将自己完全沉浸其中，找到乐趣。要达到这些要求的话，更需要缜密的科研思路和扎实的实验技术，如培养各类原代细胞开展细胞生物学、分子生物学探索，以及建立动物模型进一步体内探索等。
闫子勋给我们举了个非常形象的例子，她幽默地说，在聚合酶链式反应（PCR）实验中，会用到像手机屏幕那么大的检测板，上面有384个点位，每个点位要反复添加4~5种不同的反应液，而且每次的添加量要精确到0.1微升，PCR检测板最多一天会做到6板，动物模型每次建模至少需要30只左右，这对实验者的耐心和动手能力都是较大的考验。
像这样一天一天做实验成了闫子勋的工作常态，在外人看来是枯燥的，但每一次实验的进展就会让她开心得忘乎所以，迎着清晨的露水、伴着夜晚的月光做实验的每一天，闫子勋都会觉得充实而快乐。
医学与其他学科不同，除了需要较强的实验动手操作能力外，与生命相关的任何科学探索研究都需要慎之又慎。
闫子勋在导师赵维莅教授的悉心指导下也养成了缜密的科研思维方式。在攻博前期，闫子勋的研究主要围绕外周T细胞淋巴瘤展开，这是一种侵袭性淋巴瘤，患者五年生存率一般只有30%左右，国际上对这种淋巴瘤分子机制的研究也较少。
闫子勋在研究中，通过miRNA芯片和代谢组学技术，发现这种淋巴肿瘤细胞表达的小分子核糖核酸（RNA）与患者化疗耐药和不良预后有很强的相关性，而蛋白酶体抑制剂能克服小分子RNA引起的化疗耐药性，并影响患者的预后。这项研究成果闫子勋在研究生三年级的时候发表在了影响因子为10.4分的《白血病》（Leukemia）杂志上。
NK/T细胞淋巴瘤是一种侵袭性强、生存期短、化疗耐药性高、预后差、死亡率高（高危患者2年无病生存率<30%）的恶性肿瘤，且具有亚洲高发的特点。
由于这种疾病在国外发病率很低，因此国际上并没有很好的治疗方案，研究的难度和挑战可想而知。但也正是因为此病具有亚洲高发的地域性特点，这预示着获得突破性发现的机会，一旦成功的话就能给全世界提供这种疾病的基因组学研究的模板。
通过基因组学技术，课题组找到一种基因突变——DDX3X突变，只要患者出现这种突变，预后就非常差，并且这种突变跟淋巴瘤重要的信号通路NF-kB和MAPK有关。由此，NK/T细胞淋巴瘤的发病和预后机制得到揭示，该研究为NK/T细胞淋巴瘤的预后预测提供了新的分子标志和药物靶点，为后续开展联合靶向治疗的探索提供了切实的理论基础。
该项研究取得了精准医学领域的突破性成果，表明中国科学家在淋巴瘤研究领域已经跻身于世界一流行列，并为推动淋巴瘤转化医学的发展作出重要贡献。
这项研究也形成了迄今为止NK/T细胞淋巴瘤最全面、系统的基因组学图谱，该论文后入选中国临床肿瘤学年度研究进展（2015）。
在研究生阶段就取得如此突出成绩的人并不多，闫子勋认为自己非常幸运，能进入上海血液学研究所和上海瑞金医院一流的血液研究团队，这个团队中有被年轻人尊称为王爷爷的德高望重的王振义院士，有陈竺、陈赛娟、陈国强这样的在闫子勋眼里偶像级的科学大牛，更有可亲可敬的赵维莅老师。一直到现在，闫子勋每个月都能与这个团队中的大牛教授们见面并一起讨论工作。
“赵老师具有独特的人格魅力，能够把课题组凝聚在一起，她的眼界和心胸之宽广，和男性相比也毫不逊色！”
在研究NK/T细胞淋巴瘤基因图谱时，闫子勋遇到对NK/T细胞改造的瓶颈，研究困顿胶着、心灰意冷之际，赵老师一直给予她鼓励，不仅在科研方向上给予指引，在细节上也顾及方方面面，与她一起渡过难关，寻找解决方案。这种共进退的方式让学生们对赵老师产生了无限信任，就算遇到再大的困难也不会觉得势单力薄，因为身后有强大的后盾，这种安全感能让学生和年轻医生们更大胆、放松地去突破、去创新。
因此课题组成员都以赵老师为榜样，虽然在别人看来如此高强度的工作会很辛苦，但是课题组成员们也习惯于这样的工作节奏和方式了。如今，每天晚上闫子勋会给自己第二天的工作列一个表，完成一件事打个钩以督促自己。
“自己已经很幸运有这么好的学习条件和导师，而且赵老师比我们还辛苦，我们有什么理由不加倍努力哪！”
作为瑞金医院血液科医生，闫子勋承担的临床工作主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤中的复发难治病患的治疗。
所谓复发难治的治疗基本上意味着这已是最后的一道救治防线，到这里的患者心中大都明白是九死一生的概率。但是能有幸转到闫医生这里的患者又都重新燃起希望，因为这里使用的是一种称之为CAR-T疗法的新型免疫治疗技术。
淋巴瘤有100多种病理分型，如上述提到的外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤。而弥漫性大B细胞淋巴瘤占整个淋巴瘤的40%以上，其发病原因跟基因、环境、病毒、人口老龄化等有关。央视主持人罗京和创新工场创始人李开复患的都是这种类型的淋巴瘤。
瑞金医院血液科赵维莅教授带领的团队主攻的是淋巴瘤，其中很大一块就是这种弥漫性大B细胞淋巴瘤，其常规治疗是化疗和放疗。除了在整个淋巴瘤中占比高，弥漫性大B细胞淋巴瘤的另一棘手之处是较高的复发性，一旦复发，常规的放疗、化疗就很难奏效。
2015年，CAR-T疗法开始进入国内若干资质好的医院进行中国患者临床试验性治疗的探索验证，这种疗法的适应证之一就是复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤，瑞金医院是少数几家进行临床实验的医院，闫子勋被赋予CAR-T疗法试验的重任，承担起了这项充满挑战的任务。
肿瘤特异性T细胞数量不足；T细胞失灵，失去灭杀肿瘤的功能；肿瘤细胞作了“伪装”，T细胞不能将肿瘤细胞识别为外来肿瘤，即所谓的“免疫逃逸”。
CAR-T免疫治疗是通过基因工程技术，将患者的T细胞提取出体外进行改造，给T细胞装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），即CAR-T细胞。将改造后的CAR-T细胞输回体内，就相当于在患者体内装了探头，专门识别体内的肿瘤细胞，并且能激活体内的免疫系统，通过其自身免疫细胞高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
由于CAR-T免疫疗法的显著疗效，它在治疗肿瘤的舞台上犹如一颗闪亮升起的明星，也被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。
在淋巴瘤领域，目前全球众多研究机构、医学院和公司均在从事相关研究，美国仍然处于领先地位，一家公司的CAR-T产品已经上市，中国目前也进入了该产品的临床研究阶段。
虽然CAR-T免疫疗法在一些肿瘤上有显著疗效，但临床试验表明并没有那么多人适用于这种疗法。目前的难点是要找到针对特定疾病的作用靶点，而且找到靶点后针对其的改造难度也很高，这也正是获准进行这项临床试验所要回答的问题。
针对弥漫性大B细胞淋巴瘤病患，闫子勋与同事们正试图找出对其有效的作用靶点并进行改造。目前的进展是发现靶向CD19的CAR-T治疗患者肿瘤微环境（特别是M2巨噬细胞的表达水平）可抑制T细胞的活化状态，降低临床疗效，这对患者是否选择这种高额、新型免疫治疗提供了依据，相关成果于2019年发表在了影响因子约9分的《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research）杂志上。
接下来，闫子勋还将继续对肿瘤的微环境机制进行探索，并从基因转录组学、蛋白组学两个层面去探索免疫治疗与肿瘤微环境机制，这也是闫子勋启明星课题的研究方向。
说到启明星课题的申报，闫子勋说自己平时是埋头干活的人，对是否能获得外界的认可好像并没有很看重，但是赵老师总会在一些关键的节点上提醒自己。
赵老师认为启明星是一个非常重要的人才计划，对今后的科研工作或个人的发展都非常有帮助，因此鼓励她一定要去申请，如果能成功，那也是对自己前期工作的肯定。
在赵老师的鼓励下，闫子勋着手准备启明星申报，赵老师甚至亲自对她申报答辩的PPT提出修改意见，这也让闫子勋对启明星计划更加重视起来。
瑞金医院血液科目前已进行了23例复发难治的B非霍奇金淋巴瘤的CAR-T免疫治疗。这些患者都是经过三线治疗方案仍然无效的，接受新疗法后有一半能够完全缓解。也许在未来几年，瑞金医院的免疫诊疗规范化方案可以写入全国诊疗指南中。
很多患者慕名而来，希望成为这项疗法的临床试验者，但是，医院对病人的筛选有着非常严格的评估标准，而且进行临床试验也存在一定的风险，例如有些患者的免疫系统被异常激活，出现免疫因子风暴等。
一旦试验出现紧急情况，赵维莅教授的团队会协调全科室、全院的力量，组成CAR-T免疫治疗的综合团队进行会诊，包括神经内科、感染科、呼吸科、心脏科，ICU各科的专家，为每一个患者提供一流的专家团队和全方位的医疗保障。
介绍到这里，闫子勋感慨地说，她也是经过这几年的临床实践，才更深切地感受到瑞金医院广博慈爱精神的深厚！
“老实说，现在按照医疗指南的操作，常规病患的救治基本上县级以上医院都能完成，而为了一名普通的病患一旦出现险情能如此全力以赴救治，为患者提供一流的专家团队、诊疗水平以及全方位医疗保障的就很少见了。这也是我们身为瑞金人感到最骄傲的。”
事实上，这次采访过程中就出现过因为病患的病情有反复需要第一时间处置而我们不得不中止采访的情况，让我们也真切感受到一切为患者的瑞金精神。
目前，闫子勋的很多患者都已治愈康复，她也和这些有着生死之交般交谊的患者有着密切联系，他们会定期甚至随时向闫医生报告自己的恢复情况。
令闫子勋最开心的是他们中有些人又自发回到这个治疗团队，作为志愿者去关爱那些目前仍在与疾病作斗争、心理脆弱的患者，因为他们曾经就是这样被这里的医生们关爱着，不仅为他们提供身体治疗，还给予更多的关怀与抚慰。
曾经有一位63岁的患者，患病后心理负担很重，身体有一点小异常就会很担心是不是又复发了，闫子勋经常与她交流，进行心理疏导，这位患者称闫子勋是她的心理医生。
还有一位32岁的患者，每次回来都非常感恩于对他的生命再造之恩，他们如今也成了很好的朋友。
闫子勋对这些患者的故事，如数家珍。
尽管取得了不少进展，但闫医生也坦言：
“在攻克肿瘤疾病的医学道路上，我们医生能做的事情还很有限，能够帮助的患者也是有限的。就目前我们仍在探索的CAR-T免疫治疗而言，我们甚至不知道自己做的事情在生命延续过程中起到多大的作用。我们只有不断提出问题，试图去解决一些问题，才能慢慢地逼近真相。”
师出名门，又得到赵维莅教授这样德艺双馨的老师的呵护，从事的是有创造性的救死扶伤的伟大工作，闫子勋的人生状态让人羡慕！
2019年对于闫子勋来说也是幸运之年，这一年她入选了启明星人才计划，也做了妈妈。救死扶伤的人是最美丽的，也不难理解重任在肩的闫子勋总是那么神采飞扬！
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